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Minerva Medica 2001 August;92(4):207-12

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lingua: Italiano

Protezione renale con amifostine durante chemioipertermia intraoperatoria peritoneale (CIIP) con cisplatino (CDDP) per carcinosi peritoneale. Studio fase I

Vaira M., Barone R., Aghemo B., Mioli P. R., De Simone M.

Obiettivo. Una innovativa tecnica di approccio alla carcinosi peritoneale si basa su interventi chirurgici di exeresi delle neoplasie viscerali, asportazione del peritoneo invaso da neoplasia (peritonectomia) ed infine perfusione della cavità addominale con farmaci citostatici in ipertermia (CIIP). Uno dei farmaci più utilizzati per la perfusione peritoneale è il cisplatino (CDDP) per il buon sinergismo con l'ipertermia, per la ridotta capacità di superare la barriera peritoneo-plasmatica e per l'efficacia dimostrata verso la maggior parte delle neoplasie che danno carcinosi peritoneale. Un effetto tossico importante del CDDP è la tossicità renale. Al fine di ridurre ulteriormente il rischio di danno renale, abbiamo pensato di utilizzare amifostine quale farmaco protettore del sistema renale. Abbiamo condotto uno studio di fase I per individuare il dosaggio di amifostine che garantisse un'efficace protezione renale senza causare ipotensione.
Metodi. Presso il nostro Centro abbiamo eseguito 67 citoriduzioni associate a perfusione della cavità addominale con citostatici in ipertermia CIIP con CDDP per carcinosi peritoneale. Nei primi 9 pazienti sottoposti a CIIP senza nefroprotezione, in 4 casi (44%) abbiamo osservato tossicità renale di grado II (WHO) ed in 1 caso (11%) tossicità di grado IV-WHO, che ha richiesto l'emodialisi ed è stata la causa del decesso del paziente. Abbiamo dunque iniziato la somministrazione di amifostine in 18 pazienti. Lo schema di somministrazione è stato: citoriduzione; somministrazione e.v. di amifostine 910 mg/m2 in 15 minuti, esecuzione della CIIP. Tutti i pazienti trattati con tale dosaggio hanno presentato ipotensione con pressione arteriosa sistolica <70 mmHg, con conseguente sospensione della somministrazione di amifostine. Abbiamo quindi somministrato amifostine ad altri 18 pazienti suddividendoli in triplette. Il dosaggio utilizzato per la prima tripletta è stato di 400 mg/m2; abbiamo poi aumentato il dosaggio di 50 mg/m2 per ogni successiva tripletta. Abbiamo considerato massima dose tollerabile quella immediatamente inferiore di 50 mg/m2 a quella che ha causato una caduta della pressione sistolica sotto i 70 mmHg.
Risultati. I pazienti trattati con dosi inferiori o pari a 550 mg/m2 non hanno presentato ipotensione e quindi è stato possibile somministrare loro l'intera dose. I pazienti trattati con 600 mg/m2 di amifostine hanno presentato tutti ipotensione <70 mmHg, con sospensione del farmaco. Abbiamo dunque sottoposto una nuova tripletta al dosaggio di 550 mg/m2 e nessuno ha presentato ipotensione. Considerati i 550 mg/m2 quale massima dose tollerabile, abbiamo sottoposto ad infusione con amifostine 550 mg/m2 altri 22 pazienti prima della CIIP, valutando giornalmente la creatininemia per 2 settimane e bisettimanalmente la clearance della creatinina per valutare l'efficacia della nefroprotezione. Nessuno dei pazienti trattati con amifostine durante lo studio è deceduto per cause correlabili all'insufficienza renale: 1 paziente è deceduto per TEP ed uno per shock settico. Nessun paziente trattato con il dosaggio di 550 mg/m2 ha sviluppato ipotensione arteriosa. Nessuno dei 18 pazienti dello studio di dose finding ha presentato, nel postoperatorio, creatininemia >1,6 (tossicità WHO-grado I). Nel gruppo di 22 pazienti trattato successivamente, in 2 casi (9%) abbiamo osservato creatininemia >1,6 (1,8 e 2,1) per alcuni giorni: entrambi i pazienti avevano subito un pesante debulking e per 1 dei 2 pazienti è stata necessaria la resezione ed anastomosi dell'arteria renale sinistra, invasa da neoplasia.
Conclusioni. Alcuni pazienti sottoposti a citoriduzione+CIIP senza l'utilizzo di amifostine hanno sviluppato tossicità renale severa ed 1 paziente un'insufficienza renale acuta, che ha richiesto emodialisi ed è stata la principale causa del decesso del paziente.
Dei 28 pazienti trattati con amifostine 550 mg/m2 nessuno ha sviluppato ipotensione o insufficienza renale; in 2 soli casi vi è stato un modesto e transitorio aumento degli indici di funzionalità renale. Amifostine sembra dunque essere un farmaco efficace nella protezione dell'emuntorio renale dagli effetti tossici del CDDP utilizzato in interventi di citoriduzione+CIIP in pazienti affetti da carcinosi peritoneale. Il dosaggio di 550 mg/m2, da noi utilizzato, non determina ipotensione ed è quello da noi consigliato per questa applicazione clinica.