REVIEW   

Minerva Endocrinologica 2006 March;31(1):13-26

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lingua: Inglese

Rapporto tra aromatasi e ciclossigenasi nel carcinoma mammario: potenzialità per nuovi approcci terapeutici

Brueggemeier R. W., Díaz-Cruz E. S.

Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH, USA

Gli estrogeni sono biosintetizzati a partire dagli androgeni dal complesso enzimatico citocromo P450-dipendente chiamato aromatasi. L’aromatasi si trova in diversi tessuti dell’organismo e l’espressione del gene che la codifica (CYP19) è regolato con modalità tessuto-specifica attraverso promoter alternativi. L’espressione genica dell’aromatasi e la sua attività enzimatica nel tessuto mammario tumorale sono superiori che nel tessuto mammario normale e le prostaglandine possono incrementare l’espressione del gene CYP19 e l’attività enzimatica dell’aromatasi nelle cellule tumorali mammarie. La ciclossigenasi (COX) è un enzima chiave nella produzione delle prostaglandine. Più elevati livelli dell’isoforma COX-2 sono stati rilevati nel tessuto tumorale mammario rispetto al tessuto mammario normale di controllo. Inoltre, si rileva una stretta associazione tra l’espressione genica di CYP19 e dei geni COX. Studi epidemiologici hanno rilevato che i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sarebbero protettivi nei confronti dell’incidenza del carcinoma mammario, sebbene il meccanismo responsabile di questo fenomeno resti sconosciuto. Sia i FANS che gli inibitori COX-selettivi sopprimono l’espressione genica dell’aromatasi, riducendone i livelli di mRNA, così come l’attività enzimatica dell’aromatasi nelle cellule mammarie neoplastiche. Studi con real time PCR dimostrano che questa soppressione avviene attraverso una regolazione dell’espressione del gene CYP19 con coinvolgimento dei promoter I.4 e II, i promoter coinvolti nello sviluppo del carcinoma mammario. Elevati livelli di espressione della COX-2 risultano in più alti livelli di prostaglandina E2 (PGE2), la quale a sua volta incrementa l’espressione CYP19 attraverso un’elevazione dei livelli di cAMP intracellulare e l’attivazione del promoter II. Pertanto, nello sviluppo del carcinoma mammario ormone-dipendente, la PGE2 prodotta dagli enzimi COX potrebbe agire localmente con modalità paracrine ed autocrine, con l’effetto di incrementare, attraverso l’aromatasi, la sintesi degli estrogeni.