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MINERVA MEDICA

Rivista di Medicina Interna


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Minerva Medica 2006 Ottobre;97(5):373-8

Varianti della NEUROG3 e diabete di tipo 2 negli Italiani

Milord E. 1, Gragnoli C. 2,3

1 Millennium Pharmaceuticals, Inc Cambridge, MA, USA
2 Laboratory of Molecular Biology Bios Biotech-Fondazione di Ricerca, Rome, Italy
3 Division of Dismetabolic Diseases Tor Vergata University, Rome, Italy


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Obiettivo. Il diabete mellito di tipo 2 (DMT2) è una malattia poligenica complessa, in cui la predisposizione genetica può essere differente in gruppi etnici diversi. Un gene potenzialmente coinvolto nella patogenesi del DMT2 è quello della neurogenina 3 (Ngn3, NEUROG3), localizzato sul cromosoma 10, in una regione con molteplici potenziali segnali di linkage con il DMT2 in diversi studi di popolazione. Lo scopo del nostro lavoro è stato determinare, in una coorte di pazienti italiani con DMT2, se varianti geniche del gene NEUROG3 contribuiscono al DMT2.
Metodi. Abbiamo genotipizzato il macrosatellite AFMa210xh1 in 202 famiglie/coppie di fratelli italiane con DMT2. Successivamente abbiamo effettuato un’analisi di linkage a due punti nei gruppi a insorgenza tardiva e precoce. Per lo studio caso-controllo sono state selezionate le famiglie con un LOD score positivo. Quindi abbiamo genotipizzato la NEUROG3 nei 61 pazienti selezionati, con DMT2 e provenienti da famiglie differenti, e in 101 controlli italiani; infine abbiamo effettuato studi di associazione.
Risultati. Sono state identificate differenti varianti: una nuova variante di un singolo nucleotide (single nucleotide polymorphisms, SNP), il –152ntC/G; altri SNPs (44-45delCA, Gly167Arg e Ser199Phe); due nuove varianti della regione non tradotta al 5’ (5’UTR) (-nt498G/T e –nt367C/T); una nuova mutazione Gly167fsinsCÆArg167X234. Le varianti 44-45delCA/ Ser199Phe e Gly167Arg/Ser199Phe hanno mostrato un linkage disequilibrium significativo. L’aplotipo CCCAGT/A/C si è dimostrato associato con il DMT2 nella nostra coorte, mentre l’allele 167Arg, gli aplotipi CCCAGT/A e A/C e il diplotipo LL/GA/TC hanno mostrato una tendenza all’associazione con la malattia. Le varianti 5’UTR e quelle di frameshift sono assenti nei controlli. L’analisi di linkage non parametrica con le varianti NEUROG3 nelle 9 famiglie con DMT2 a insorgenza precoce ha dimostrato un LOD-score non parametrico di 2,49 (P=0,006).
Conclusioni. L’impatto biologico della NEUROG3 potrebbe essere dovuto alla presenza delle varianti CCCAGT al 44-45nt, 167Arg, 199Ser o da una combinazione aplotipica di queste 3 varianti o di 2 di loro.

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