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MINERVA MEDICA

Rivista di Medicina Interna


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Minerva Medica 2001 Dicembre;92(6):435-52

lingua: Inglese

Molecular genetics and pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy

Marian A. J., Salek L., Lutucuta S.


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Le recenti scoperte a riguardo della genetica molecolare applicata alla cardiomiopatia ipertrofica (HCM) hanno portato alla identificazione della mutazione di 11 geni codificanti per le proteine del sarcomero. Inoltre, nel pazienti affetti da HCM, sono state identificate delle mutazioni nella codificazione genica della subunità g della proteina chinasi AMP-attivata, delle sindromi da ripetizione delle triplette del DNA, così come nel DNA mitocondriale. Mutazioni nei geni codificanti per la catena pesante della beta-miosina, la proteina C legante la miosina, e la troponina cardiaca, si riscontrano in circa 2/3 di tutti i casi di HCM. Pertanto, l'HCM è considerata una malattia delle proteine contrattili del sarcomero. Studi riguardanti la correlazione genotipo-fenotipo, hanno dimostrato mutazioni e che il substrato genetico influenza l'espressione fenotipica della HCM. Il fenotipo finale è il risultato delle interazioni tra i geni, il substrato genetico (geni modificatori), e probabilmente l'ambiente.
La patogenesi molecolare della HCM non è completamente chiarita. I difetti iniziali causati dalla mutazione delle proteine sono diversi. Nonostante la loro diversità, essi convergono in un percorso finale di peggioramento della funzione miocitica cardiaca. I risultati finali conducono ad un'accresciuto stress dei miociti e ad una conseguente attivazione della risposta delle chinasi stresscorrelate e di fattori trofici, che attivano il macchinario trascrizionale inducendo l'ipertrofia cardiaca, la fibrosi interstiziale e il disordine miocitico, caratteristiche patologiche della HCM. Studi condotti su modelli animali transgenici, dimostrano che l'ipertrofia cardiaca, la fibrosi interstiziale ed il disordine miocitico sono potenzialmente reversibili. Queste scoperte accrescono la possibilità di far regredire l'evoluzione fenotipica o la prevenzione fenotipica nei pazienti affetti da HCM. Il chiarimento delle basi molecolari genetiche e della patogenesi della HCM possono dare la possibilità di impiegare la diagnosi genetica, la stratificazione per rischio, e la messa in atto di misure preventive e terapeutiche in quei pazienti che hanno ereditato la mutazione casuale per l'HCM.

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