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EUROPEAN JOURNAL OF PHYSICAL AND REHABILITATION MEDICINE

Rivista di Medicina Fisica e Riabilitativa dopo Eventi Patologici


Official Journal of the Italian Society of Physical and Rehabilitation Medicine (SIMFER), European Society of Physical and Rehabilitation Medicine (ESPRM), European Union of Medical Specialists - Physical and Rehabilitation Medicine Section (UEMS-PRM), Mediterranean Forum of Physical and Rehabilitation Medicine (MFPRM), Hellenic Society of Physical and Rehabilitation Medicine (EEFIAP)
In association with International Society of Physical and Rehabilitation Medicine (ISPRM)
Indexed/Abstracted in: CINAHL, Current Contents/Clinical Medicine, EMBASE, PubMed/MEDLINE, Science Citation Index Expanded (SciSearch), Scopus
Impact Factor 2,063


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REVIEWS  


Europa Medicophysica 2002 June;38(2):89-95

Copyright © 2002 EDIZIONI MINERVA MEDICA

lingua: Inglese

The use of high-dose methylprednisolone in acute spinal cord injuries: NASCIS review

Aito S., Cariaggi B., Perazza S.

From the Spinal Unit, Careggi Hospital, Florence, Italy *Specialisation School in Physical Medicine and Rehabilitation Faculty of Medicine and Surgery University of Florence, Florence, Italy


FULL TEXT  


L’acronimo NASCIS sintetizza il National Acute Spinal Cord Injury Study, che rappresenta lo studio longitudinale sulle lesioni midollari acute su più vasta scala mai eseguito. Il trauma acuto midollare è caratterizzato dal rilascio di mediatori endogeni locali che aggiungono un insulto di tipo chimico e biologico al primitivo insulto meccanico. Questo processo secondario include l’idrolisi dei trigliceridi ed il conseguente rilascio degli acidi grassi liberi, la perdita di colesterolo e fenomeni di autossidazione, cioè di perossidazione non enzimatica dei lipidi. Studi condotti inizialmente su animali hanno permesso di individuare classi di farmaci che interferiscono con questo processo secondario. Tra questi il Metilprednisolone Sodio Succinato (MP), un glucocorticoide di sintesi, si è rivelato il più efficace. MP interferisce con la perossidazione lipidica e l’idrolisi; questa sua azione è tanto più efficace quanto più precoce è l’inizio del trattamento. Sembra agire anche su altri fattori dell’infiammazione, limitando la perdita di colesterolo, la lipolisi e la produzione di prostaglandine e prostacicline, riducendo quindi la necrosi postlesionale dei tessuti. NASCIS è stato iniziato nel 1977, allo scopo di definire la corretta ed efficace modalità di somministrazione del MP nelle lesioni acute midollari da trauma. Dal 1975 ad oggi sono stati condotti 3 studi NASCIS.
NASCIS I è uno studio clinico multicentrico randomizzato a doppio cieco, che ha coinvolto i Dipartimenti di Neurochirurgia di 9 ospedali in 7 Stati americani dal 1979 al 1985. Lo studio ha confrontato 2 gruppi di trattamento:
— I gruppo = pazienti trattati con un’elevata dose di MP e.v. (bolo di 1000 mg seguito da 1000 mg/die per 10 giorni);
— II gruppo = pazienti trattati con una bassa dose di MP e.v. (bolo di 100 mg seguito da 100 mg/die per 10 giorni).
Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento entro 48 ore dal trauma. I risultati dello studio non hanno dimostrato differenze significative nel recupero neurologico tra i due gruppi di pazienti. NASCIS II è uno studio clinico multicentrico randomizzato a doppio cieco protrattosi fino al 1988. Dieci Centri in 8 Stati americani hanno partecipato allo studio, arruolando 487 pazienti con lesione acuta midollare, tutti trattati entro le prime 12 ore dal trauma. La somministrazione, nei tre gruppi di trattamento, è iniziata entro 12 ore dal trauma, anticipando, in questo modo, i tempi rispetto al NASCIS I.
I 3 gruppi erano così rappresentati:
— I gruppo = 162 pazienti trattati con MP, bolo di 30 mg/kg, seguito da infusione di 5,4 mg/kg/ora per 24 ore;
— II gruppo = 154 pazienti trattati con Naloxone cloridrato, antagonista per il recettore degli oppiacei, bolo di 5,4 mg/kg, seguito da 4,0 mg/kg/ora per 24 ore;
— III gruppo = 171 pazienti trattati con placebo. Dall’analisi dei dati è emerso che il trattamento con MP è stato il più efficace nel favorire il recupero motorio e sensitivo, ma solo se somministrato entro 8 ore dalla lesione midollare acuta, sia in caso di lesione completa che incompleta; non sono state, inoltre, rilevate differenze tra i vari gruppi circa l’insorgenza di complicanze e il tasso di mortalità.
Comprovata, con il NASCIS II, l’efficacia del MP nel ridurre gli effetti dei processi biologici distruttivi, nel midollo spinale lesionato, il terzo ed ultimo studio, NASCIS III, è stato organizzato per valutare gli effetti del MP somministrato per 48 ore, anziché 24, a conferma dell’ipotesi che i meccanismi di danno secondario continuano oltre le prime 24 ore dopo il trauma. Nello studio è stato valutato anche l’effetto della somministrazione del Tirilazad Mesylate, un potente inibitore della perossidazione lipidica. Sono stati inclusi 499 pazienti affetti da lesione midollare traumatica, trattati farmacologicamente entro 8 ore dal trauma.
Lo studio ha confrontato tre gruppi di trattamento:
— I gruppo = 167 pazienti trattati con 5,4 mg/kg/ora di MP per 48 ore;
— II gruppo = 166 pazienti trattati con 5,4 mg/kg/ora di MP per 24 ore;
— III gruppo = 166 pazienti trattati con bolo di 2,5 mg/kg di Tirilazad Mesylate ogni 6 ore per 48 ore.
Subito dopo il trauma, a 6 settimane, a 6 mesi e a 12 mesi sono state esplorate le funzioni motorie, quelle sensitive e la FIM (Functional Indipendence Measurement).
I risultati, presentati da Michael Bracken nel maggio 1996, hanno evidenziato che in tutti i gruppi di trattamento c’è stato un recupero neurologico dopo 1 anno, che il recupero più veloce è avvenuto tra le 6 settimane e i primi 6 mesi dal trauma. Inoltre i 3 protocolli di trattamento sono risultati di pari efficacia per il recupero neurologico quando il trattamento veniva stato iniziato entro 3 ore dal trauma. Se iniziato dopo le 3 ore, il protocollo più efficace è stato il MP somministrato per 48 ore. I risultati di questo studio hanno confermato l’ipotesi del danno da perossidazione lipidica. NASCIS III non ha fornito, tuttavia, un razionale per l’utilizzo del Tirilazad, ma ha aperto il campo a nuovi studi che prevedano l’uso del Tirilazad per oltre 48 ore, essendo questo farmaco scevro degli effetti collaterali del MP ed efficace nell’inibire la perossidazione lipidica.
Fondamentalmente le critiche rivolte agli studi NASCIS, con particolare riferimento al III, concernevano:
1) la valutazione clinica effettuata sui pazienti;
2) l’analisi statistica dei dati raccolti che ha considerato fondamentalmente le somme dei punteggi ASIA e FIM dei vari gruppi e le loro medie;
3) il rischio di effetti collaterali o complicanze della terapia cortisonica massiva.
Nesathurai e Coleman, in 2 articoli rispettivamente del 1998 e del 2000, sottolineano come, già in fase iniziale, la validità dello studio venga inficiata da una poco attendibile randomizzazione dei pazienti. Hurlbert sottolinea l’assoluta arbitrarietà del timing di somministrazione a 3 e a 8 ore: una diversa distribuzione nell’ambito di questo intervallo (a 1 ora, a 2 ore, ecc.) avrebbe permesso una più razionale correlazione statistica degli effetti tempo-dipendenti del MP. Un’ulteriore critica, in ambito clinico, è mossa riguardo l’adozione della scala a 5 punti (secondo ASIA) per la valutazione della motricità. Dubbi circa la scelta di considerare soltanto i dati dell’esame neurologico relativi all’emisoma destro sono stati altresì sollevati. Ancora arbitraria e quindi degna di sospetto è risultata l’eliminazione dall’analisi dei non-complier, non essendo stati specificati i motivi della loro esclusione. Questo potrebbe aver alterato la significatività statistica dello studio, inducendo un miglioramento del punteggio motorio, nel gruppo trattato con MP per 48 ore e un peggioramento nel gruppo trattato con MP per 24 ore. Infine, il rischio di complicanze, dovuto all’uso di dosi massive di corticosteroidi, è molto elevato. Bracken risponde, in un articolo del 2000 pubblicato su The Journal of Trauma, alle molteplici critiche rivolte in particolare da Nesathurai nell’ambito di valutazioni cliniche, analisi statistiche e complicanze.

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